Przełom w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok – nowy system dostarczania MF

Czy MF@MOF rewolucjonizuje dostarczanie leków w CRS?

Badanie eksperymentalne przeprowadzone przez zespół badaczy koncentrowało się na opracowaniu nowego systemu dostarczania mometazonu furoinianu (MF) przy użyciu metalowo-organicznych ram opartych na γ-cyklodekstrynie (CD-MOF) do leczenia przewlekłego zapalenia zatok przynosowych (CRS). Eksperyment miał na celu przezwyciężenie ograniczeń związanych z niską rozpuszczalnością MF oraz optymalizację jego dystrybucji w jamie nosowej.

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (CRS) jest uporczywym zaburzeniem zapalnym (>12 tygodni) dotykającym błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, charakteryzującym się niedrożnością nosa, wyciekiem z nosa, spływaniem wydzieliny po tylnej ścianie gardła oraz potencjalnymi chorobami oczu, z globalną częstością występowania od 4,8% w miastach chińskich do 11% w Europie. Klinicznie CRS można podzielić na dwa typy: z polipami nosowymi i bez polipów. CRS można leczyć farmakologicznie lub chirurgicznie, przy czym kortykosteroidy są stosowane jako leki pierwszego rzutu, szczególnie w leczeniu polipów nosowych.

Populacja badana w tym eksperymencie nie obejmowała pacjentów, lecz wykorzystano biomimetyczne modele jamy nosowej opracowane na podstawie skanów tomografii komputerowej 32 dorosłych Chińczyków (16 mężczyzn i 16 kobiet w wieku 20-59 lat). Modele te zostały stworzone przy użyciu technologii rekonstrukcji trójwymiarowej i druku 3D, co pozwoliło na dokładne odwzorowanie anatomii jamy nosowej i testowanie dystrybucji leku w warunkach zbliżonych do rzeczywistych.

Badacze z powodzeniem zsyntetyzowali nośniki CD-MOF o wielkości cząstek od 12 do 152 μm i wprowadzili do nich mometazon furoinian metodą inkubacji, uzyskując kompleks MF@MOF z zawartością leku około 4%. Optymalne warunki ładowania MF metodą inkubacji obejmowały użycie bezwodnego etanolu jako rozpuszczalnika, stosunek podawania MF wynoszący 4% oraz ogrzewanie w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Zastosowanie CD-MOF jako nośnika znacząco zwiększyło rozpuszczalność MF – z poziomu poniżej wykrywalności (0,2 μg/ml) do 49,5 μg/ml w wodzie oraz 161,8-166,8 μg/ml w różnych roztworach buforowych i sztucznym roztworze nosowym, co stanowi około 800-krotny wzrost rozpuszczalności.

Czy szybkie uwalnianie MF@MOF zapewnia optymalne efekty terapeutyczne?

Badania in vitro wykazały, że uwalnianie leku z MF@MOF było szybkie i niezależne od pH, osiągając około 85% uwolnienia w ciągu pierwszych 5 minut, w porównaniu do zaledwie 10-12% w przypadku mieszaniny fizycznej MF z CD-MOF. Ta znacząca różnica między MF@MOF a mieszaniną fizyczną ujawniła kluczową rolę enkapsulacji MOF w zwiększaniu dyspersji leku i utrzymywaniu kinetyki uwalniania. Badacze wybrali objętość medium uwalniającego 5 ml z dwóch powodów: po pierwsze, przygotowana formulacja proszku do nosa była ukierunkowana głównie na działanie miejscowe z bezpośrednim dostarczaniem leku do błony śluzowej nosa, a nie na wchłanianie ogólnoustrojowe, a objętość 5 ml lepiej przybliżała rzeczywistą fizjologiczną pojemność jamy nosowej; po drugie, profil uwalniania wskazywał, że formulacja ta reprezentuje system szybkiego uwalniania (całkowite uwolnienie w ciągu pierwszych 5 minut).

Eksperymenty z wykorzystaniem biomimetycznych modeli jamy nosowej wykazały, że dystrybucja proszku MF@MOF w jamie nosowej zależała od kąta aplikacji. Przy kącie 45° około 48,43% leku docierało do obszaru oddechowego u mężczyzn i 42,94% u kobiet, głównie do przednich części jamy nosowej. Natomiast przy kącie 30° dystrybucja była korzystniejsza – około 50,84% leku docierało do obszaru oddechowego u mężczyzn i 59,38% u kobiet, z lepszą penetracją do środkowych i tylnych części jamy nosowej oraz mniejszym osadzaniem się w przedsionku nosa. W obu modelach, zarówno męskim, jak i żeńskim, kąt rozpylania 30° powodował większe osadzanie się w dolnej i środkowej małżowinie nosowej, a mniejsze w przedsionku nosa, co czyniło kąt 30° bardziej odpowiednim.

Porównanie opracowanego proszku MF@MOF z komercyjnie dostępnym sprayem nosowym zawierającym MF wykazało, że formulacja proszkowa zapewniała lepszą dystrybucję leku w jamie nosowej. Podczas gdy znaczna część leku z formulacji sprayu pozostawała w przedsionku nosa, proszek MF@MOF był skuteczniej dostarczany do obszarów oddechowych i węchowych jamy nosowej, które są docelowymi miejscami działania leku w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok przynosowych. Lek nie pozostawał w obszarze przedsionka nosowego przy wyciskaniu pod kątem 30°, co jest istotne, ponieważ tylko gdy leki do nosa są dostarczane do docelowego obszaru jamy nosowej, może być wywierany ich efekt terapeutyczny.

Wyniki badania sugerują, że opracowany system dostarczania MF@MOF może przezwyciężyć ograniczenia związane z niską rozpuszczalnością MF oraz zapewnić lepszą dystrybucję leku w jamie nosowej, co potencjalnie może zwiększyć skuteczność terapeutyczną w leczeniu CRS. Badanie to jako pierwsze zintegrowało nośniki CD-MOF z trójwymiarowym biomimetycznym modelem ludzkiej jamy nosowej, oferując podwójne innowacyjne podejście do projektowania systemu dostarczania do nosa: z jednej strony CD-MOF rozwiązują problemy z dostarczaniem słabo rozpuszczalnych leków, z drugiej strony technologia druku 3D umożliwia symulację osadzania i dystrybucji leków w donosowym podawaniu leków. Badacze podkreślają jednak potrzebę dalszych badań nad stabilnością MF@MOF, jego skutecznością przeciwzapalną oraz farmakokinetyką in vivo w modelach zwierzęcych CRS, aby umożliwić kliniczną translację tej formulacji proszkowej do nosa.

Podsumowanie

Badanie koncentrowało się na opracowaniu nowego systemu dostarczania mometazonu furoinianu z wykorzystaniem metalowo-organicznych ram opartych na γ-cyklodekstrynie do leczenia przewlekłego zapalenia zatok przynosowych. Zastosowanie CD-MOF jako nośnika zwiększyło rozpuszczalność MF około 800-krotnie, osiągając poziom 161,8-166,8 μg/ml w roztworach buforowych. System charakteryzował się szybkim uwalnianiem leku, osiągającym 85% w ciągu pierwszych 5 minut. Testy na biomimetycznych modelach jamy nosowej wykazały, że najlepszą dystrybucję leku uzyskano przy kącie aplikacji 30°, co zapewniało dotarcie około 50-59% substancji do obszaru oddechowego. W porównaniu z tradycyjnymi sprayami nosowymi, formulacja proszkowa MF@MOF wykazała lepszą dystrybucję w jamie nosowej i skuteczniejsze docieranie do obszarów docelowych.